GIPR-Ab/GLP-1肽-抗体偶联物需要大脑GIPR和GLP-1R才能在肥胖小鼠中产生叠加的减重效果

肥胖作为一种慢性疾病，仍然是一个紧迫的健康问题，因为全球有近10亿人患有肥胖症。肥胖会导致其他健康状况，例如2型糖尿病和心脏病，并可能对生活质量产生负面影响。随着全球肥胖率的上升，现在是时候从人类生物学角度更好地了解如何导致这种复杂的疾病，以便我们能够提出支持持续健康和福祉的创新治疗解决方案。

FDA批准的几种肥胖治疗方法通过激活胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体起作用，从而减少食物摄入。在经历最初的体重减轻后，患者可能会达到平台期或体重回升。为了满足肥胖患者的需求，我们必须探索潜在的机制，并扩大我们对代谢生物学的理解。这正是我和同事们致力于探索新通路的原因—— 这些通路或许能为患有这种严重、花费高昂且终身伴随的疾病的患者带来重大进展。

独特的设计、生物学优先和遗传学知识

基于我们在人类遗传学和生物学方面的专业知识，并利用我们子公司deCODE遗传学中的大量临床数据，Amgen 开发了maridebart cafraglutide或MariTide，作为第一个也是唯一一个正在研究的用于治疗肥胖和相关疾病的肽-抗体偶联物。MariTide旨在将GLP-1受体激动作用与GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）拮抗作用相结合，以递送一种能够参与这两种通路的分子。在临床前研究中，MariTide导致体重下降和代谢参数改善。在一项为期52周的II期研究中，MariTide继续展示出令人鼓舞的患者减肥顶线结果。

GLP-1和GIP是肠促胰岛素激素，通过刺激胰岛素分泌以响应食物摄入来帮助调节新陈代谢，它们参与食欲调节。全基因组关联研究已经确定了与人类活性降低相关的GIPR变体，这些变体与较低的体重指数相关。临床前研究进一步表明，GIPR的遗传或药理学抑制可以防止体重增加并导致体重减轻，支持其在体重调节中的作用。

此前，我们研究了抗GIPR抗体的用途，以及如何将其掺入一种新型肥胖多特异性分子中。MariTide是我们致力于寻找一种能够同时利用GLP-1激动作用和GIPR拮抗作用的肽-抗体偶联物的结果。该抗体作为GIPR拮抗剂发挥作用，阻断GIP信号传导，而GLP-1激动剂肽激活GLP-1受体。

一种进入大脑并减轻肥胖小鼠体重的双重机制分子的作用

为了解决关键的科学问题，我们联系了Dan Drucker实验室，认识到他的团队已经开发并表征了中枢神经系统（CNS）特异性GLP-1受体敲除小鼠，这是研究中枢GLP-1信号转导在MariTide作用机制中的作用的理想模型。在最初的电话之后，我们迅速建立了密切的合作关系，包括主要研究人员和博士后，并共同撰写了这篇论文。Dan、Rola、Clarissa和我自己，我们一起审查数据，交换见解，并共同制定了我们的解释。这类合作极具激励意义，因为它们将学术界与产业界的专业力量汇聚在一起，共同致力于深入理解该分子的作用机制。

在刊登文章“GIPR-Ab/GLP-1肽-抗体偶联物需要大脑GIPR和GLP-1R才能在肥胖小鼠中增实现额外的体重减轻”中，我们探讨了这些激素受体及其在 CNS 中的存在如何在体重调节中发挥关键作用 。研究表明，GLP-1和GIP与大脑多个区域的受体结合，并参与影响食欲和食物摄入的回路。基于这种理解，在临床前模型中，我们确定了由抗GIPR抗体/GLP-1R激动剂肽-抗体偶联物直接或间接激活的CNS位点，并试图检查CNS GLP-1和GIP受体对体重减轻和代谢参数的全部贡献。

在这项临床前研究中，我们检查了：（1）GIPR-Ab/GLP-1肽-抗体偶联物的大脑分布，（2）其对下游神经元激活的影响，以及（3）实现最大体重减轻所需的完整CNS GIPR和GLP-1R信号。

1、我们发现在大脑的脑室周围器官（CVO）中检测到mGIPR-Ab，包括下丘脑底部的正中隆起和后脑的极后区域。mGIPR-Ab的生物分布在小鼠中是一致的，与未接受抗体治疗的小鼠相比具有显著性。

2、虽然mGIPR-Ab主要见于CVO中，但c-Fos激活见于参与食物摄入控制的多种神经底物。c-Fos是一种用作神经元活动标志物的蛋白质，可显示对mGIPR-Ab的反应性。

3、最后，我们表明中枢神经系统中的GIPR和GLP-1R对于在GIPR-Ab/GLP-1肽-抗体偶联物给药后最大限度地减轻体重至关重要。中枢神经系统中的GIPRGIPR的缺失与GLP-1激动剂治疗相结合导致减肥效果减弱，进一步说明需要两种受体才能获得更大的减肥效果。

了解GIP和GLP-1通路在中枢神经系统中的作用是理解导致肥胖的机制以及我们用于治疗肥胖的潜在药物的范式转变。我们在这项临床前研究中使用的mGIPR-Ab/GLP-1偶联物被证明在大脑中具有活性，当直接给药到大脑时，mGIPR Ab有效地降低了体重和食物摄入量。这些发现具有重要意义，并支持中枢神经系统GIPR和GLP-1R对最大减肥至关重要的假设。

这是一个特别令人兴奋的见解——它不仅加强了中央GIPR和GLP-1R在调节能量平衡中的重要性，而且还为设计针对这些通路的下一代疗法打开了大门。

肥胖是一种复杂的生物疾病，是许多其他病症和疾病的根本原因。对肥胖的管理，也是在改善相关病症方面取得进展的关键。随着我们朝着这个目标努力，我们可以利用本研究中获得的知识，进一步探索脑内 GIPR/GLP-1 通路及其在体重管理中的下游效应。