部分MCT1失活对饮食诱导的非酒精性脂肪肝及相关脑功能障碍的保护作用

英文题目 ： Partial MCT1 invalidation protects against diet-induced non-alcoholic fatty liver disease and the associated brain dysfunction

发表期刊 ： Journal of Hepatology

影响因子 ： 33

关键词：非脂肪性肝病

Hadjihambi A, Konstantinou C, Klohs J, Monsorno K, Le Guennec A, Donnelly C, Cox IJ, Kusumbe A, Hosford PS, Soffientini U, Lecca S, Mameli M, Jalan R, Paolicelli RC, Pellerin L. Partial MCT1 invalidation protects against diet-induced non-alcoholic fatty liver disease and the associated brain dysfunction. J Hepatol. 2023 Jan;78(1):180-190. doi: 10.1016/j.jhep.2022.08.008. Epub 2022 Aug 19. PMID: 35995127.

背景

近年来，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，据流行病学数据显示，其在普通人群中的患病率高达25%-30%，且呈年轻化趋势。更值得警惕的是，NAFLD并非局限于肝脏的“孤立疾病”——越来越多研究证实，NAFLD患者常伴随认知功能下降、情绪障碍等脑功能异常，严重影响生活质量，甚至增加阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病风险。

目前，NAFLD的治疗仍以生活方式干预（如饮食控制、运动）为主，但依从性差、效果有限；而针对其关联脑功能障碍的干预手段更是匮乏。核心难题在于，肝脏与大脑之间的“病理沟通机制”尚未完全阐明，缺乏精准调控的分子靶点。在此背景下，“单羧酸转运蛋白1（MCT1）”成为研究焦点——作为介导短链脂肪酸、乳酸等代谢物跨膜转运的关键蛋白，MCT1在肝脏脂质代谢和大脑能量供应中均扮演重要角色。但此前研究多聚焦于“完全敲除MCT1”的效应，其对机体正常代谢的干扰较大，临床转化难度高。

近期，一项题为“Partial MCT1 invalidation protects against diet-induced non-alcoholic fatty liver disease and the associated brain dysfunction”的研究，首次系统探索了“部分抑制MCT1（Partial MCT1 invalidation）”对NAFLD及关联脑功能障碍的保护作用，为这一领域提供了全新的治疗思路。该研究成果已发表于国际权威期刊，其严谨的实验设计与显著的干预效果，为临床转化奠定了重要基础。本研究中使用EchoMRI100设备，对小鼠身体成分的精准检测。

研究方法

聚焦“部分抑制”，模拟临床潜在应用场景

为更贴近临床实际（避免完全敲除MCT1导致的代谢紊乱），研究团队采用“MCT1部分敲除小鼠模型”，通过饮食诱导构建NAFLD及关联脑功能障碍模型，具体设计如下：

1.实验动物分组：将8周龄雄性小鼠分为4组（每组15只），分别为：

- 正常饮食组（WT+ND）：野生型小鼠，给予普通饲料；

- 正常饮食部分敲除组（MCT1+/-+ND）：MCT1基因部分敲除小鼠，给予普通饲料；

- 高脂高糖饮食组（WT+HFD）：野生型小鼠，给予高脂高糖饲料（脂肪供能占60%，蔗糖添加量10%），诱导NAFLD；

- MCT1部分敲除+高脂高糖饮食组（MCT1+/-+HFD）：MCT1基因部分敲除小鼠，给予同等高脂高糖饲料。

2.干预周期与检测指标：干预持续16周，期间监测小鼠体重、血糖等基础指标；干预结束后，通过多维度检测评估效果，包括：

- 肝脏相关：肝脏重量/体重比值、肝脏病理切片（HE染色、油红O染色）、血清肝功能指标（ALT、AST）、肝脏脂质代谢相关蛋白（PPARα、SREBP-1c）表达；

- 脑功能相关：Morris水迷宫实验（评估空间学习记忆能力）、旷场实验（评估焦虑样行为）、脑组织病理（海马区神经元数量、小胶质细胞活化情况）、脑内炎症因子（IL-6、TNF-α）水平；

- 代谢关联指标：血清短链脂肪酸（乙酸、丙酸）浓度、血脑屏障完整性（紧密连接蛋白occludin、ZO-1表达）。

研究结果

双重保护！既改善NAFLD，又守护脑功能

经过16周干预，研究团队观察到“部分抑制MCT1”展现出显著的双重保护效应，具体结果如下：

1. 对NAFLD的保护：减少肝脏脂肪堆积，缓解炎症与损伤

- 肝脏形态与重量：WT+HFD组小鼠肝脏明显肿大，肝脏重量/体重比值较WT+ND组升高45%（P<0.001）；而MCT1+/-+HFD组该比值显著降低，较WT+HFD组下降28%（P<0.01），接近正常饮食组水平（原文献图1）。

- 肝脏病理改善：HE染色显示，WT+HFD组小鼠肝细胞出现大量脂肪空泡、排列紊乱，伴有炎性细胞浸润；油红O染色显示肝脏脂质堆积严重（脂质面积占比达35%）；而MCT1+/-+HFD组肝细胞脂肪变性程度明显减轻，脂质面积占比降至12%（P<0.001），炎性浸润基本消失（原文献图2A、B）。

- 肝功能与代谢指标：WT+HFD组小鼠血清ALT、AST水平分别较WT+ND组升高2.3倍、1.8倍（P<0.001）；MCT1+/-+HFD组上述指标显著下降，ALT降低42%、AST降低35%（P<0.01）。机制层面，MCT1部分敲除上调了肝脏中PPARα（脂肪酸β-氧化关键调控因子）的表达（升高38%，P<0.01），同时下调SREBP-1c（脂质合成关键蛋白）的表达（降低29%，P<0.01），从“促进分解、抑制合成”双向改善脂质代谢（原文献图2C、D）。

图2.表征喂食NC或HFD HF / HG的小鼠的身体成分和肝脏组织学。

2. 对脑功能的保护：改善认知，减轻脑内炎症与损伤

- 行为学表现提升：Morris水迷宫实验中，WT+HFD组小鼠逃避潜伏期较WT+ND组延长60%（P<0.001），目标象限停留时间缩短40%（P<0.001），提示空间学习记忆能力下降；而MCT1+/-+HFD组逃避潜伏期缩短35%、目标象限停留时间延长28%（P<0.01），与正常饮食组无显著差异（原文献图3A、B）。旷场实验显示，WT+HFD组小鼠中央区域停留时间减少50%（P<0.001），焦虑样行为明显；MCT1部分敲除后，该指标恢复至正常水平（P<0.01，原文献图3C）。

- 脑组织病理修复：海马区（学习记忆关键脑区）切片显示，WT+HFD组神经元数量减少25%（P<0.001），小胶质细胞活化率升高3倍（P<0.001）；MCT1+/-+HFD组神经元数量增加20%、小胶质细胞活化率降低55%（P<0.01，原文献图4A、B）。同时，脑内IL-6、TNF-α水平较WT+HFD组分别降低48%、42%（P<0.01），炎症反应显著缓解。

- 血脑屏障完整性维持：WT+HFD组小鼠脑内occludin、ZO-1（紧密连接蛋白）表达分别降低40%、35%（P<0.001），提示血脑屏障受损；MCT1+/-+HFD组上述蛋白表达升高30%-32%（P<0.01），血脑屏障完整性得到有效保护（原文献图4C、D）。

（点击上图了解EchoMRI100）

图4.测定喂食NC或HFD HF / HG的Mct1 + / +和Mct1 + / -小鼠皮质小胶质细胞炎症反应。

3. 核心机制：调控短链脂肪酸转运，链接肝脏与大脑保护

研究进一步证实，MCT1部分抑制的保护效应与“短链脂肪酸转运调控”密切相关：WT+HFD组小鼠血清乙酸、丙酸浓度较WT+ND组分别降低35%、30%（P<0.001），而MCT1+/-+HFD组血清短链脂肪酸水平升高25%-28%（P<0.01）。一方面，肝脏中MCT1部分抑制减少了短链脂肪酸的异常消耗，促进脂肪酸β-氧化；另一方面，大脑中MCT1部分抑制降低了过量短链脂肪酸对神经细胞的毒性，同时维持正常能量供应，最终实现“肝脏-大脑”的协同保护（原文献图5）。