突破SGLT2i局限！口服H₂S供体联合治疗HFpEF，心功能、运动能力双提升，还改善多器官病变

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）已成为心力衰竭的主流亚型，占比超50%，但治疗选择长期有限。SGLT2抑制剂（如恩格列净）的出现是HFpEF治疗的突破，可降低住院风险、改善生活质量，却仍无法完全解决患者的运动不耐受、多器官纤维化等问题。

研究设计：聚焦“双模型验证，多维度评估”

为确保结果可靠，研究团队采用两种经典HFpEF动物模型，从“心功能-代谢-多器官病理”全方位评估联合治疗的疗效，设计严谨且贴近临床：

1. 实验模型与分组

- 小鼠HFpEF模型（“两击”模型）：9周龄C57BL/6N小鼠，通过饮用含L-NAME（0.5g/L，诱导高血压）+ 60%高脂饮食（诱导肥胖）5周构建HFpEF；随后随机分为3组（额外5周治疗）：

- 对照组（HFpEF）：无药物干预；

- SGLT2i单药组：饮水添加恩格列净（目标剂量10mg·kg⁻¹·day⁻¹）；

- 联合治疗组：SGLT2i + 饲料添加H₂S供体SG1002（目标剂量90-100mg·kg⁻¹·day⁻¹）；

另设SG1002单药组验证单独疗效。

- ZSF1肥胖大鼠模型：10周龄ZSF1大鼠（自发性高血压+肥胖+糖尿病，天然HFpEF模型），随机分为3组（8周治疗），分组与小鼠一致，另设SG1002单药组。

2. 核心检测指标

从“功能-代谢-病理”三个维度展开，覆盖HFpEF关键评估指标：

- 心功能：超声心动图（E/e'比值，评估舒张功能）、有创左心室舒张末压（LVEDP）、左心室射血分数（LVEF）；

- 运动能力：跑步机实验（记录运动距离、总做功）；

- 代谢指标：体重/体成分（MRI检测脂肪量/瘦肉量）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、血浆甘油三酯（TG）、胆固醇；

- 多器官病理：心脏（间质/血管周围纤维化）、肾脏（肾小球周围/间质纤维化）、肝脏（脂肪变性）（HE染色、天狼星红染色量化）；

- H₂S相关：检测血浆、心肌组织中H₂S及代谢物硫烷硫（评估H₂S生物利用度）。

核心结果：联合治疗“全面优于”单药，多维度改善HFpEF

两种模型结果高度一致，联合治疗在舒张功能、运动能力、代谢及多器官保护上均展现出显著优势：

1. 联合治疗提升H₂S生物利用度，进一步改善舒张功能

SGLT2i单药可改善E/e'比值，但联合治疗能更显著降低LVEDP（舒张功能的金标准指标）：

- 小鼠模型：联合治疗组心肌硫烷硫水平较对照组升高40%（原文献Fig.1d-e），E/e'比值较SGLT2i单药组降低25%，LVEDP降低30%（原文献Fig.1g-h）；

- 大鼠模型：联合治疗组心肌H₂S水平较SGLT2i单药组升高35%（原文献Fig.4d-e），LVEDP较单药组降低28%，且E/e'比值改善更显著（原文献Fig.4g-h）；

- 关键发现：两组模型中，所有治疗组均维持正常LVEF（≥50%），证实疗效针对“保留射血分数”的病理特征（原文献Fig.1f、4f）。

图1.SGLT2i 和联合治疗在射血分数保留 （HFpEF） 小鼠模型中治疗心力衰竭的心血管益处。

图4.SGLT2i 和联合治疗射血分数保留 （HFpEF） 大鼠心力衰竭

2. 联合治疗显著改善运动不耐受，解决HFpEF核心症状

运动不耐受是HFpEF患者生活质量下降的主要原因，联合治疗在此方面表现突出：

- 小鼠模型：联合治疗组跑步机运动距离较SGLT2i单药组增加45%，总做功增加50%（原文献Fig.1k-l）；

- 大鼠模型：联合治疗组运动距离较单药组增加38%，且治疗期间总做功持续稳定，而对照组和单药组逐渐下降（原文献Fig.4k-l）；

- 机制关联：联合治疗降低血浆3-硝基酪氨酸（亚硝化应激标志物，HFpEF患者中升高）水平，较单药组降低32%（原文献Fig.1m、4m），减轻氧化应激对运动能力的限制。

3. 联合治疗优化代谢，减轻多器官病变

HFpEF常伴随肥胖、血脂异常、肝脂肪变，联合治疗在代谢改善和器官保护上优势显著：

- 代谢改善：

- 小鼠模型：联合治疗组体重较对照组降低8%，脂肪量降低15%，脂肪/瘦肉比降低20%；血浆TG降低28%，胆固醇降低22%（原文献Fig.3a-f）；OGTT血糖曲线下面积（AUC）较SGLT2i单药组减少18%（原文献Fig.3g-h）；

- 大鼠模型：联合治疗组血浆TG降低30%，肝脂肪含量较单药组降低25%，肝TG降低22%（原文献Fig.6b、f-g）；

- 多器官纤维化减轻：

- 心脏：小鼠联合治疗组心肌间质纤维化较单药组减少40%（原文献Fig.2c）；大鼠联合治疗组心肌间质/血管周围纤维化分别减少35%、30%（原文献Fig.5c-d）；

- 肾脏：大鼠联合治疗组肾小球周围纤维化较单药组减少28%，间质纤维化减少25%（原文献Extended Data Fig.4）；

- 肝脏：小鼠联合治疗组肝脂肪变性面积较单药组减少32%（原文献Fig.3i-j）。

图2.两次命中小鼠联合治疗的心脏组织病理学减弱。

图3.联合治疗对两次命中小鼠代谢和肝脏扰动的附加作用和保护作用。

4. SG1002单药：同样有疗效，但联合更优

SG1002单药治疗也能改善HFpEF表型，但效果弱于联合治疗：

- 小鼠模型：SG1002单药可降低E/e'比值（原文献Extended Data Fig.5f），减少心肌血管周围纤维化（原文献Extended Data Fig.5k）；

- 大鼠模型：SG1002单药可改善舒张功能，降低肝脂肪含量（原文献Extended Data Fig.7、8）；

- 关键对比：联合治疗在运动能力、心肾纤维化改善上，疗效较SG1002单药提升20%-30%，证实“1+1>2”的协同效应。

机制与意义：SGLT2i与H₂S的“互补增效”

研究揭示，联合治疗的优势源于两种疗法的机制互补：

- SGLT2i：通过利尿、改善肾脏血流动力学、代谢重编程发挥作用，侧重降低心脏前负荷、改善糖脂代谢；

- H₂S（SG1002）：通过抑制炎症反应（降低NF-κB活性）、减少胶原沉积（抑制Col1a1/Col6a1表达）、保护线粒体功能，侧重解决HFpEF的核心病理——纤维化与氧化应激；

两者结合可同时针对HFpEF的“血流动力学异常”和“组织重构异常”，实现全方位改善。

图5.联合治疗 ZSF1 肥胖大鼠心脏纤维化的补救。

研究意义与局限性

1. 临床转化价值

- 疗效优势：联合治疗解决了SGLT2i单药无法改善的运动不耐受、多器官纤维化问题，且SG1002为口服制剂，患者依从性高；

- 适用人群：针对合并肥胖、高血压、肝脂肪变的HFpEF患者（临床最常见亚型），联合治疗可能更具针对性。

2. 局限性

- 仅在雄性动物中验证，需进一步评估雌性HFpEF模型的疗效（临床中HFpEF女性患者占比高）；

- 治疗始于HFpEF早期，需验证对晚期HFpEF的疗效；

- 尚未明确H₂S与SGLT2i协同作用的具体分子靶点，需后续机制研究。

原文出处：Abe, K., & Kimura, H. (1996). The possible role of hydrogen sulphide as an endogenous neuromodulator. The Journal of Neuroscience., 16, 1066–1071. https://doi.org/10.1523/jneurosci.16-03-01066.1996