巨噬细胞 TM4SF19：肥胖炎症与代谢紊乱的 “刹车阀”！调控溶酶体活性，敲除后防肥胖、改善胰岛素抵抗

肥胖状态下，脂肪组织会陷入“炎症 - 代谢紊乱” 的恶性循环：死亡脂肪细胞堆积吸引大量促炎巨噬细胞，形成 “冠样结构（CLS）”，进一步加重胰岛素抵抗与代谢异常。但最新研究发现，脂肪组织中一类特殊的 “脂质相关巨噬细胞（LAMs）” 表达的跨膜蛋白 TM4SF19，是打破这一循环的关键 ——TM4SF19 通过抑制溶酶体 V-ATP 酶活性，减缓死亡脂肪细胞清除；而敲除 TM4SF19 可增强巨噬细胞溶酶体酸化，加速脂肪细胞吞噬，减少 LAMs 堆积，让小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖，还能通过脂肪细胞增生而非肥大适应营养过剩，显著改善胰岛素敏感性。

发表于《Nature Communications》（2024, 15:2779）的这项研究，首次在人类样本、小鼠模型和细胞实验中证实：TM4SF19 是调控巨噬细胞溶酶体功能与脂肪组织稳态的核心分子，为肥胖相关代谢疾病提供了全新干预靶点。

本研究中使用EchoMRI700设备，对小鼠身体成分的精准检测

研究设计：从临床样本到动物 / 细胞，解析 TM4SF19 的作用

为明确 TM4SF19 在肥胖炎症与代谢中的功能，研究团队构建了 “人类样本验证 + 小鼠模型干预 + 细胞机制解析” 的三维研究体系，逻辑严谨且贴近临床场景：

1. 实验模型（核心验证体系）

人类样本分析：

收集 24 例人类皮下脂肪组织样本（含肥胖与 lean 人群），结合公共数据库（GSE59034、GSE150102），分析 TM4SF19 在肥胖中的表达变化；通过单细胞 RNA-seq（GSE176171）确认 TM4SF19 在脂肪组织巨噬细胞中的特异性表达。

小鼠模型：

全身敲除模型：CRISPR/Cas9 构建 TM4SF19⁻/⁻小鼠，对照为野生型（TM4SF19⁺/⁺），评估高脂饮食（HFD，60% 脂肪）下的代谢表型；

巨噬细胞特异性敲除模型（TM4SF19 MKO）：将 Tm4sf19flox/flox 小鼠与 Csf1r-CreER 小鼠杂交，他莫昔芬诱导巨噬细胞特异性敲除 TM4SF19；

骨髓移植模型：将 TM4SF19⁻/⁻小鼠骨髓移植到野生型小鼠，验证巨噬细胞 TM4SF19 的独立作用；

细胞实验：

原代巨噬细胞：分离 TM4SF19⁻/⁻与野生型小鼠的骨髓来源巨噬细胞（BMDM），检测溶酶体活性（LysoSensor 染色、V-ATP 酶活性）与脂肪细胞吞噬能力；

共培养实验：BMDM 与凋亡脂肪细胞（BFA 诱导 C3H10T1/2 细胞凋亡）共培养，观察吞噬效率；

溶酶体功能检测：通过 HYlight biosensor 监测果糖 - 1,6 - 二磷酸（溶酶体底物）水平，评估溶酶体代谢活性。

2. 核心检测指标

代谢表型：

体重 / 体成分（EchoMRI 测脂肪 / 瘦肉量）、脂肪组织重量（GWAT、IWAT）、脂肪细胞大小与数量（H&E 染色、BrdU 标记）；

糖代谢：糖耐量（GTT）、胰岛素耐量（ITT）、胰岛素信号（p-AKT、p-IRS1）；

能量代谢：间接测热法（CLAMS）测氧气消耗（VO₂）、能量 expenditure（EE）；

炎症与巨噬细胞：

流式细胞术：检测脂肪组织中 LAMs（TREM2⁺F4/80⁺）、M1（CD11C⁺CD206⁻）/M2（CD11C⁻CD206⁺）巨噬细胞比例；

免疫荧光：F4/80 染色评估巨噬细胞浸润，双光子活体成像观察巨噬细胞运动与吞噬；

分子机制：

溶酶体功能：V-ATP 酶活性、溶酶体 pH（LysoSensor Yellow/Blue）、V1-V0 亚基组装（WB 检测膜 / 胞质组分）；

基因 / 蛋白：qPCR/WB 测 TM4SF19、V-ATP 酶亚基（ATP6V0B、ATP6V1B2）、脂肪生成基因（PPARγ、FASN）、炎症因子（Ccl2、Tnf）。

核心结果：TM4SF19—— 肥胖炎症与代谢紊乱的 “推手”

研究从临床样本到分子机制，逐步证实 TM4SF19 在肥胖炎症与代谢中的核心作用：

1. 第一步：TM4SF19 在肥胖脂肪组织 LAMs 中高表达，与炎症正相关

人类样本证据：

肥胖人群皮下脂肪组织中，TM4SF19 mRNA 水平比 lean 人群高 2.38 倍；单细胞 RNA-seq 显示，TM4SF19 特异性表达于脂肪组织中的 TREM2⁺脂质相关巨噬细胞（LAMs），且表达量随肥胖程度升高（原文献 Fig.1）；

图1：脂肪组织巨噬细胞中TM4SF19基因肥胖诱导上调的鉴定

小鼠模型验证：

高脂饮食（HFD）喂养 12 周后，小鼠腹股沟脂肪组织（GWAT）中 TM4SF19 蛋白水平升高 1.8 倍，且与 LAMs 标志物 TREM2 的表达呈正相关（r=0.68，p<0.001）；免疫荧光显示，TM4SF19⁺巨噬细胞主要围绕死亡脂肪细胞分布，形成冠样结构（原文献 Fig.1、5）；

图5:TM4SF19缺失可降低HFD诱导的脂肪组织炎症反应

表达调控因素：

炎症刺激（LPS）可通过 NF-κB 激活 TM4SF19 转录；胆固醇氧化产物（oxLDL）可通过 SREBP1 促进 TM4SF19 表达；而 Notch 信号抑制剂（GSIXX）可剂量依赖性降低 TM4SF19，提示炎症与脂质应激可调控其表达（原文献 Fig.1）。

2. 第二步：TM4SF19—— 抑制溶酶体活性，减缓死亡脂肪细胞清除

这是研究最核心的机制突破——TM4SF19 通过结合 V-ATP 酶抑制溶酶体功能：

定位与互作：

荧光共定位显示，TM4SF19 特异性定位于巨噬细胞溶酶体膜（与 LAMP1 共定位，Pearson 相关系数 0.708）；免疫共沉淀证实，TM4SF19 直接结合 V-ATP 酶的 V0 亚基（ATP6V0B、ATP6V0D2），阻碍 V1-V0 亚基组装（原文献 Fig.2）；

抑制溶酶体功能：

TM4SF19 过表达使巨噬细胞溶酶体 V-ATP 酶活性降低 40%，溶酶体 pH 升高（酸性减弱）；而 TM4SF19 敲除使 BMDM 的溶酶体 pH 降低 0.3 个单位，果糖 - 1,6 - 二磷酸（溶酶体底物）水平降低 35%，提示溶酶体代谢加速（原文献 Fig.2）；

加速脂肪细胞吞噬：

TM4SF19⁻/⁻ BMDM 与凋亡脂肪细胞共培养时，吞噬效率提高 50%（90 分钟内吞噬脂肪细胞的巨噬细胞比例增加）；长期共培养（16 小时）显示，TM4SF19⁻/⁻巨噬细胞对脂肪细胞的清除率提高 40%（原文献 Fig.2）。

图2：虚拟膜蛋白TM4SF19通过与ATP6V0B相互作用，抑制V-ATP酶V1-V0全酶的组装及溶酶体酸化

3. 第三步：TM4SF19 敲除 —— 抗肥胖、改善代谢、减少炎症

抵抗饮食诱导肥胖：

HFD 喂养 12 周，TM4SF19⁻/⁻小鼠体重增长比野生型减少 30%（雌鼠更显著：野生型增重 18.8g vs 敲除增重 13.2g），脂肪量降低 25%，但瘦肉量无变化；脂肪细胞数量增加 40%，大小减少 20%，提示通过增生而非肥大适应营养过剩（原文献 Fig.3、6）；

图3:Tm4sf19在Trem2+巨噬细胞中表达，而TM4SF19基因敲除可降低HFD诱导的Trem2+巨噬细胞在GWAT中的募集

改善胰岛素抵抗：

TM4SF19⁻/⁻小鼠空腹胰岛素水平降低 45%，HOMA-IR 指数降低 38%；胰岛素耐试验中，血糖清除速率加快 20%，脂肪组织中胰岛素信号分子 p-AKT、p-IRS1 水平升高 50%（原文献 Fig.7、8）；

图7:TM4SF19基因缺失显著提升了HFD喂养小鼠脂肪组织的能量消耗水平及线粒体氧化代谢活性。

以上图片是涉及产品检测结果的关键图片，可设置跳转链接。上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI700完成检测。

减少炎症与 LAMs 堆积：

TM4SF19⁻/⁻小鼠脂肪组织中 F4/80⁺巨噬细胞浸润减少 30%，LAMs（TREM2⁺CD11C⁺）比例降低 40%，M2/M1 巨噬细胞比值升高 2 倍；炎症因子 Ccl2、Tnf mRNA 水平降低 50%（原文献 Fig.5）；双光子活体成像显示，TM4SF19⁻/⁻小鼠巨噬细胞运动速度加快 35%，冠样结构数量减少 60%（原文献 Fig.5）。

4. 第四步：巨噬细胞特异性敲除 —— 重现全身敲除的代谢保护效应

为排除其他细胞 TM4SF19 的影响，研究构建巨噬细胞特异性敲除小鼠（TM4SF19 MKO）：

HFD 喂养 12 周，TM4SF19 MKO 小鼠体重增长减少 28%，脂肪量降低 22%，与全身敲除效果一致；

糖耐量、胰岛素耐量显著改善，能量 expenditure（EE）升高 15%（ANCOVA 校正体重后）；

脂肪组织中 LAMs（TREM2⁺F4/80⁺）比例降低 35%，脂质堆积的巨噬细胞（BODIPY⁺F4/80⁺）减少 40%（原文献 Fig.8）；

骨髓移植实验进一步验证：将 TM4SF19⁻/⁻骨髓移植到野生型小鼠，可显著减轻 HFD 诱导的肥胖与代谢紊乱，证实巨噬细胞 TM4SF19 的独立作用（原文献 Fig.S12）。

机制总结：TM4SF19 的 “代谢调控链”

上游激活：肥胖状态下，炎症（LPS/NF-κB）与脂质应激（oxLDL/SREBP1）诱导 LAMs 表达 TM4SF19；

溶酶体抑制：TM4SF19 结合溶酶体 V-ATP 酶 V0 亚基，阻碍 V1-V0 组装，降低溶酶体酸化与 V-ATP 酶活性；

代谢紊乱：溶酶体功能减弱→巨噬细胞清除死亡脂肪细胞效率下降→LAMs 堆积形成冠样结构→脂肪细胞肥大、炎症加重→胰岛素抵抗与代谢异常；

干预效果：敲除 TM4SF19→V-ATP 酶活性恢复→溶酶体酸化增强→死亡脂肪细胞清除加速→LAMs 减少→脂肪细胞增生适应营养过剩→炎症缓解、代谢改善。

研究意义与局限性

1. 临床转化价值

全新靶点：TM4SF19 是首个调控巨噬细胞溶酶体功能与脂肪组织稳态的跨膜蛋白，为肥胖相关代谢疾病（如 MASLD、2 型糖尿病）提供精准干预靶点；

诊断标志物：脂肪组织中 TM4SF19 表达水平可作为肥胖炎症与代谢风险的分层指标（高表达者炎症更重、代谢紊乱风险更高）；

治疗潜力：抑制巨噬细胞 TM4SF19 可避免全身抗炎药物的副作用，通过增强溶酶体功能实现 “抗炎 - 代谢改善” 双重效果。

2. 局限性

性别差异：仅在雄性小鼠中验证，需评估雌性小鼠（临床中女性肥胖患者占比高）；

细胞特异性：未明确 LAMs 中 TM4SF19 与其他巨噬细胞亚型（如 Lyve1⁺）的功能差异；

抑制剂开发：尚未开发 TM4SF19 特异性小分子抑制剂，需后续优化抗体或小分子药物的靶向性。

原文出处：

Choi, C., Jeong, Y.L., Park, KM. et al. TM4SF19-mediated control of lysosomal activity in macrophages contributes to obesity-induced inflammation and metabolic dysfunction. Nat Commun 15, 2779 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-47108-8