GLP-1 类药物再添新功！不仅控糖还能护眼底，Acta Pharm Sin B 揭示抗糖尿病视网膜病变新机制

糖尿病患者最怕的并发症之一，莫过于糖尿病视网膜病变（DR） —— 作为导致成年人失明的首要原因，它在全球糖尿病患者中的患病率高达 22.27%。尽管严格控糖能延缓 DR 进展，但仍有 30%-50% 患者无法达标；而现有治疗如激光光凝、抗 VEGF 注射，要么有创、易引发视网膜纤维化，要么仅针对晚期病变，早期预防始终是临床难题。

一项发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》的研究带来突破：科学家发现，常用的降糖药GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs），不仅能控糖护心，还能直接保护糖尿病患者的视网膜血管！它通过抑制 “异常激活的 STING 炎症信号”，修复血管内皮损伤，为 DR 的早期防治提供了全新方向。

本研究中使用EchoMRI500设备，对小鼠身体成分的精准检测。

一、临床证据：1626 例患者证实，GLP-1 RAs 能降低 DR 发生率

为明确 GLP-1 RAs 对 DR 的作用，研究团队首先开展了回顾性队列研究，从 3.4 万余名糖尿病住院患者中筛选出 1626 例无基础微血管并发症的 2 型糖尿病（T2DM）患者，平均随访 2.8 年，按用药分为 3 组：

GLP-1 RAs 组（99 人）：单独或联合口服药使用 GLP-1 RAs；

口服降糖药组（OAD 组）（1045 人）：仅使用口服药；

胰岛素组（482 人）：单独或联合口服药使用胰岛素。

结果令人惊喜：

DR 发生率显著降低：GLP-1 RAs 组 DR 发生率仅 3.0%，远低于 OAD 组（8.7%）和胰岛素组（11.6%），且在调整年龄、性别、糖化血红蛋白（HbA1c）后，这种保护作用仍显著（见图 1D、表 1）；

表1：与口服降糖药（OAD）或胰岛素治疗相比，使用GLP-1受体拮抗剂（GLP-1 RA）与糖尿病视网膜病变（DR）风险的相对风险（RR）

兼顾代谢获益：GLP-1 RAs 组患者的 HbA1c 和体重均明显下降，血脂指标（LDL-C、HDL-C）无不良变化，仅甘油三酯轻微升高，说明其在护眼底的同时，还能改善整体代谢（见图 1E-I）；

靶点明确：DR 患者的视网膜纤维血管膜（FVM，增殖期 DR 的特征结构）中，GLP-1 受体（GLP-1R）与血管内皮标志物 IB4 的共定位率达 40%-66%，证明视网膜血管内皮细胞是 GLP-1 RAs 的关键作用靶点（见图 1J、K）。

图1采用GLP-1受体抗体检测并测量FVM中GLP-1R水平后，2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变（DR）发病率下降。

二、动物实验：GLP-1 RAs 修复视网膜损伤，从功能到结构全面保护

为验证 GLP-1 RAs 的具体效果，研究团队在糖尿病模型小鼠（db/db 小鼠）中开展实验：给小鼠分别注射两种 GLP-1 RAs（司美格鲁肽、洛塞那肽）10 周，对比正常小鼠（WT）和未治疗的 db/db 小鼠，发现 GLP-1 RAs 从 “视觉功能 - 视网膜结构 - 血管完整性” 全链条保护：

1. 恢复视觉功能：改善神经元活性，减少细胞死亡

DR 的早期会出现视网膜神经元损伤，表现为视觉信号传导异常。研究通过视网膜电图（ERG） 检测发现：

未治疗的 db/db 小鼠，暗视下的 a 波（感光细胞功能）、b 波（双极细胞功能）振幅显著降低；

经 GLP-1 RAs 治疗后，a 波、b 波振幅明显回升，甚至接近正常小鼠水平，且暗视振荡电位（反映视网膜适应性）和明视闪烁反应（反映视锥细胞功能）也显著改善，说明视觉信号传导效率恢复（见图 3B-F）；

同时，视网膜神经胶质细胞激活标志物（GFAP）的表达减少（见图 3G、H），视网膜厚度增加（OCT 检测，见图 3J、K），神经节细胞层的细胞死亡减少（H&E 染色，见图 3L），证明 GLP-1 RAs 能抑制视网膜炎症，保护神经元。

图3 GLP-1受体激动剂改善了db/db小鼠的视网膜神经元活性并抑制了炎症。

图S1 GLP-1受体激动剂改善了糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI 500完成检测

2. 保护血管结构：减少血管扭曲，修复血管屏障

视网膜血管是视觉功能的“供氧通道”，DR 会导致血管扭曲、无细胞毛细血管增多（内皮细胞死亡）、血管屏障破坏。研究通过荧光素眼底血管造影（FFA） 和免疫染色发现：

血管形态：GLP-1 RAs 治疗后，db/db 小鼠的视网膜血管扭曲度显著降低，接近正常小鼠（见图 4A、B）；

血管完整性：无细胞毛细血管数量减少（胶原 IV 与 IB4 共染色，见图 4E、F），血管密度、总长度和分支指数均提升（见图 4G-J）；

屏障功能：视网膜内血 - 视网膜屏障（BRB）的关键蛋白 Claudin-5 分布更整齐，断裂区域减少，说明血管渗漏风险降低（见图 4K）。

图4显示，GLP-1 RA能有效维持db/db小鼠视网膜血管的完整性和功能。

三、机制揭秘：从线粒体到 STING 信号，GLP-1 RAs 如何 “阻断” DR 进展？

GLP-1 RAs 的护眼底效果，核心在于它能 “修复线粒体损伤 - 抑制炎症信号” 的恶性循环，具体分三步：

1. 第一步：保护线粒体，阻止 mtDNA 泄漏

高糖、高脂环境会破坏视网膜内皮细胞的线粒体（能量工厂），导致线粒体 DNA（mtDNA）泄漏到细胞质，进而激活炎症反应。研究发现：

用棕榈酸（PA，模拟高脂损伤）处理人视网膜血管内皮细胞（HRVECs）后，线粒体膜电位下降（JC-1 染色显示 monomers 增多，见图 5E、F），mtDNA 泄漏到细胞质的量增加（见图 5G），线粒体形态从管状变成碎片状（见图 5H、I）；

提前用 GLP-1 RAs（艾塞那肽 Ex-4）处理，能显著恢复线粒体膜电位，减少 mtDNA 泄漏，维持线粒体管状结构，同时提升线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）相关蛋白的表达，保证能量供应（见图 5K、L）。

2. 第二步：抑制 STING 信号，阻断炎症 “爆发”

泄漏的 mtDNA 会激活一种关键的炎症通路 ——STING 信号通路（刺激干扰素基因信号通路），导致促炎因子（如 IL-1β、VCAM-1）和血管生成因子（VEGF）释放，加重血管损伤。研究证实：

在 db/db 小鼠视网膜中，STING 蛋白表达显著升高，其下游分子 p-TBK1（STING 激活标志物）也增多；经 GLP-1 RAs 治疗后，STING 和 p-TBK1 的表达均被抑制（见图 6B、C）；

为排除“降糖带来的间接效果”，研究直接给小鼠玻璃体注射 Ex-4，发现即使不依赖全身降糖，仍能减少视网膜血管中的 p-TBK1（见图 6D、E），证明 GLP-1 RAs 直接作用于视网膜；

在人 DR 患者的 FVM 中，STING 在血管内皮细胞中高表达，且 STING 高表达的内皮细胞，促炎因子 VCAM-1、IL-1β 的水平也更高（见图 6F-H），说明 STING 激活与 DR 炎症密切相关。

图6 GLP-1受体拮抗剂（RAs）可抑制糖尿病视网膜病变（DR）视网膜血管中刺突信号通路的激活。

3. 第三步：CREB 是关键 “中介”，连接 GLP-1 信号与 STING 抑制

GLP-1 RAs 如何精准抑制 STING 信号？研究发现，CREB（环磷腺苷响应元件结合蛋白） 是核心中介：

GLP-1 RAs 能调节 CREB 的磷酸化（p-CREB）：PA 处理会导致 HRVECs 中 p-CREB 异常升高，而 Ex-4 能降低 p-CREB 水平，并减少其向细胞核转移（见图 8B-F）；

用 CREB 抑制剂（666-15）阻断 CREB 后，GLP-1 RAs 对 STING 信号的抑制作用消失 ——STING、p-TBK1、p-IRF3 的表达回升，血管内皮关键蛋白（VE-cadherin、CD31）的恢复也被阻断（见图 8G-K）；

这说明：GLP-1 RAs 通过调控 CREB，间接抑制 STING 信号，最终保护血管内皮完整性（机制示意图见图 8A）。

图8显示，CREB是视网膜内皮细胞中GLP-1 RA调控刺突信号传导的下游效应分子。

四、临床意义：GLP-1 RAs 或成 DR 早期防治新选择

这项研究不仅证实了 GLP-1 RAs 对 DR 的保护作用，还为临床应用提供了重要启示：

适用场景广：无论是血糖控制不佳（HbA1c>7%）还是年龄 > 50 岁的高危人群，GLP-1 RAs 都能降低 DR 风险，且不依赖降糖效果，可用于 DR 早期预防；

安全性良好：GLP-1 RAs 不影响肝脏功能（血清 ALT 正常），不导致血管其他并发症，且能同时改善体重、血脂，适合长期使用；

未来方向：目前研究已在细胞、动物、患者层面形成证据链，下一步需开展大规模随机对照试验，明确 GLP-1 RAs 的最佳剂量和疗程，同时探索局部给药（如眼用制剂）的可能性，进一步提升眼部靶向性。

总结

这项发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》的研究，首次揭示了 GLP-1 RAs 保护糖尿病视网膜的全新机制 —— 通过 CREB 介导，修复线粒体损伤、抑制 STING 炎症信号，从 “功能 - 结构 - 分子” 全维度守护视网膜健康。对于糖尿病患者而言，GLP-1 RAs 不再只是 “降糖药”，更可能成为预防 DR、守护光明的 “新武器”。

我们期待未来更多临床研究的推进，让这一机制早日转化为实际治疗方案，为糖尿病患者带来福音。

①原文出处：

He, Xuemin, Siying Wen, Xixiang Tang, et al. 2024. “Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists Rescued Diabetic Vascular Endothelial Damage through Suppression of Aberrant STING Signaling.” Acta Pharmaceutica Sinica B 14 (6): 2613–30. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.011.