胰岛只留 β 细胞也能控糖？Nature Metabolism 新研究颠覆认知：纯 β 细胞胰岛不仅正常工作，还能抗高脂肥胖

一直以来，科学界都认为胰腺胰岛是个“协作团队”——β 细胞分泌胰岛素降血糖，α 细胞分泌胰高血糖素升血糖，δ 细胞分泌生长抑素调节两者，γ 细胞分泌胰多肽辅助代谢，少了任何一种非 β 细胞，β 细胞的胰岛素分泌就会 “失控”。但发表在《Nature Metabolism》的研究彻底推翻了这一观点：科学家通过基因编辑和毒素消融技术，构建出 “只含 β 细胞的胰岛小鼠”，发现这些小鼠不仅能正常调控血糖，还展现出更好的胰岛素敏感性和抗高脂肥胖能力！更关键的是，人类纯 β 细胞构建的 “伪胰岛” 也有同样效果，为糖尿病干细胞治疗扫清了一大障碍。

以上图片是涉及产品检测结果的关键图片，可设置跳转链接。上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI 700完成检测

一、突破传统：构建“纯 β 细胞胰岛” 小鼠，消融效率超 99%

要验证“非 β 细胞是否必需”，首先得建立 “只留 β 细胞” 的动物模型。研究团队用三步法实现了这一目标：

基因编辑构建工具鼠：通过 CRISPR 技术，分别在 α 细胞（由 Gcg 基因驱动）、δ 细胞（由 Sst 基因驱动）、γ 细胞（由 Ppy 基因驱动）中插入 “白喉毒素受体（DTR）”—— 只有表达 DTR 的细胞会被白喉毒素（DT）清除；

交叉繁育获得“非 β 细胞消融鼠”：将 Gcg-DTR、Sst-DTR、Ppy-DTR 三种转基因鼠交叉繁育，得到 “非 βDTR 小鼠”，这种小鼠的 α、δ、γ 细胞均携带 DTR；

精准消融非β 细胞：给 2 月龄非 βDTR 小鼠注射 DT，4 周后检测发现，α、δ、γ 细胞数量减少超 99.9%，胰岛中几乎只剩 β 细胞（称为 “β-only 小鼠”），且胰腺胰岛素含量与正常小鼠无差异，非 β 细胞未出现再生（见图 1d-g、Extended Data Fig.1）。

这一模型的成功构建，首次实现了“在成年小鼠中完全保留 β 细胞、清除所有非 β 细胞”，为研究纯 β 细胞的功能提供了理想工具。

二、纯β 细胞小鼠的代谢表现：血糖正常，还更抗糖抗肥胖

令人意外的是，“失去队友” 的 β 细胞不仅没 “摆烂”，反而让小鼠的代谢状态更优，主要体现在三个方面：

1. 基础代谢：血糖、体重全正常，无低血糖风险

β-only 小鼠在 40 周的长期随访中（约人类中年）：

随机血糖与空腹血糖：与正常小鼠（Ctrl）无显著差异，未出现预期的 “低血糖”（因 α 细胞的胰高血糖素减少）—— 研究发现，虽然胰腺胰高血糖素降低 99%，但小鼠血清中其他升糖激素（皮质醇、生长激素、肾上腺素）水平正常，肝脏糖异生和糖原储存功能也未受影响，代偿了胰高血糖素的缺失（见图 2a、图 3a-k）；

体重与身体成分：仅在 DT 注射后 2 周出现短暂体重下降（因肠道 δ 细胞也被暂时消融），30 天后完全恢复，长期体重和脂肪 / 肌肉比例与正常小鼠一致（见图 2a、Extended Data Fig.2）。

扩展数据图2：β细胞特异性敲除小鼠中生长抑素产生肠D细胞的清除与再生。上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI 700完成检测

2. 糖代谢：口服糖耐量更好，胰岛素敏感性更高

对比正常小鼠，β-only 小鼠的糖处理能力显著提升：

口服糖耐量（oGTT）：血糖清除速度更快，曲线下面积（AUC）比正常小鼠低 23%，而腹腔糖耐量（ipGTT）无差异 —— 提示 “肠道 incretin 效应增强”（见图 2b-d）；

GLP-1 水平升高：口服葡萄糖后，β-only 小鼠血清 GLP-1（肠道分泌的升胰岛素激素）水平比正常小鼠高 30%，这解释了为何口服糖耐量更优（见图 2e）；

胰岛素敏感性提升：胰岛素耐受试验（ITT）显示，β-only 小鼠血糖下降速度更快，白色脂肪组织（WAT）的葡萄糖摄取量比正常小鼠高 40%；高胰岛素 - 正糖钳夹实验进一步证实，其肝脏胰岛素敏感性和脂肪葡萄糖吸收均显著提升（见图 2g-h、Extended Data Fig.5）。

图S5   Ex-4对视网膜内皮细胞的保护作用部分通过抑制STING信号传导实现。

3. 高脂挑战：体重增加少，血糖控制更稳

当给小鼠喂食 60% 高脂饮食（HFD）24 周后，β-only 小鼠的 “抗肥胖抗糖” 优势更明显：

体重与脂肪量：β-only 小鼠体重增加幅度比正常小鼠低 40%，脂肪量仅为正常高脂小鼠的 50%，且食物摄入量无差异（排除 “少吃” 因素）（见图 4b-c、Extended Data Fig.6）；

图S6   Ex-4和PA在HRVECs中对CREB的激活作用。

血糖与胰岛素：正常高脂小鼠出现明显空腹高血糖（约 9mmol/L）和胰岛素抵抗，而 β-only 小鼠空腹血糖维持在 6mmol/L 左右，口服糖耐量接近 “正常饮食小鼠” 水平，胰岛素分泌刺激指数（血糖升高后胰岛素增幅）与正常小鼠相当（见图 4d-f）；

胰岛素敏感性保留：正常高脂小鼠胰岛素敏感性下降 50%，而 β-only 小鼠仍维持与正常饮食小鼠相似的胰岛素敏感性（见图 4g）。

三、机制揭秘：纯β 细胞为何能 “单打独斗”？

传统观点认为，α 细胞的胰高血糖素、δ 细胞的生长抑素是 β 细胞分泌胰岛素的 “调节器”，但纯 β 细胞的表现推翻了这一认知，研究从三方面揭示了原因：

1. 胰岛素分泌动力学正常：第一相、第二相均保留

通过“胰腺切片灌流” 和 “离体胰岛培养” 实验，研究发现纯 β 细胞的胰岛素分泌模式与正常胰岛完全一致：

双相分泌完整：低葡萄糖（3mM）时胰岛素分泌维持基础水平，高葡萄糖（16.7mM）刺激后，迅速出现 “第一相分泌”（10 分钟内峰值），随后进入 “第二相持续分泌”，与正常胰岛的分泌曲线重叠（见图 5b-d）；

对 GLP-1 响应正常：加入 GLP-1 受体激动剂（Ex-4）后，纯 β 细胞的胰岛素分泌增幅与正常胰岛无差异，说明 β 细胞自身的 incretin 信号通路未受影响（见图 5e）。

2. 线粒体代谢正常：能量供应不打折

胰岛素分泌依赖线粒体的氧化磷酸化供能，研究用 Seahorse 代谢仪检测发现：

纯β 细胞胰岛在高葡萄糖刺激下，线粒体氧气消耗率（OCR）与正常胰岛一致，基础呼吸、最大呼吸能力无差异（见图 5f）；

转录组分析显示，β 细胞的线粒体基因（如氧化呼吸链组件、葡萄糖代谢酶）表达未改变，β 细胞身份标志物（如 Ins2、MafA、Nkx6-1）也无变化，说明 β 细胞的代谢功能和身份均未受损。

3. β 细胞间连接是关键：无需非 β 细胞 “协调”

胰岛β 细胞间通过 “缝隙连接（主要是 Cx36 蛋白）” 实现电信号同步，确保胰岛素分泌一致。研究发现：

纯β 细胞胰岛中，β 细胞间的 Cx36 表达正常，未出现 “分泌同步性下降”；

对比“单独消融 α/δ/γ 细胞” 的小鼠（Extended Data Fig.4），只有同时清除所有非 β 细胞，才会出现 “代谢改善”—— 说明非 β 细胞的激素信号（如胰高血糖素、生长抑素）反而会 “干扰”β 细胞的最优功能，去除后 β 细胞可通过自身连接实现 “自主协调”。

四、人类验证：纯β 细胞 “伪胰岛” 同样有效，为糖尿病治疗铺路

动物实验的结果能否推广到人类？研究团队用“人类纯 β 细胞伪胰岛” 给出了肯定答案：

构建人类伪胰岛：从非糖尿病捐赠者胰腺中分离胰岛，通过流式分选（FACS）纯化 β 细胞，再让这些 β 细胞自组装成 “伪胰岛”（仅含 β 细胞），同时构建 “含所有胰岛细胞的对照伪胰岛”；

功能检测一致：人类纯β 细胞伪胰岛表现出与小鼠纯 β 细胞胰岛相似的特性：

葡萄糖刺激胰岛素分泌：基础（3mM 葡萄糖）和刺激（16.7mM 葡萄糖）状态下的胰岛素分泌量，与对照伪胰岛无差异，加入 Ex-4 后分泌增幅甚至更高（见图 7d）；

线粒体呼吸正常：高葡萄糖刺激下的 OCR、质子泄漏、最大呼吸能力，与对照伪胰岛一致（见图 7e、Extended Data Fig.10）。

图7：人源单型β假胰岛维持葡萄糖刺激的胰岛素分泌及胰岛呼吸测定功能

这一结果表明，“纯 β 细胞能独立工作” 的特性在人类细胞中同样存在，为 “用干细胞分化 β 细胞治疗糖尿病” 提供了关键证据 —— 无需费力构建 “包含所有胰岛细胞的复杂结构”，纯 β 细胞集群就能满足治疗需求。

五、临床意义：为糖尿病治疗打开新思路

这项研究不仅颠覆了“胰岛细胞必需协同工作” 的传统认知，还为糖尿病治疗带来两大突破方向：

简化干细胞治疗流程：目前干细胞分化胰岛的技术中，“同时诱导 α、β、δ 细胞” 是难点之一，且非 β 细胞的功能异常可能影响治疗效果。本研究证明 “纯 β 细胞即可”，未来可专注于优化 β 细胞分化效率，降低治疗成本；

靶向非β 细胞改善代谢：研究发现，非 β 细胞的激素信号（如 δ 细胞的生长抑素、α 细胞的胰高血糖素）可能加剧胰岛素抵抗，这提示 “抑制异常非 β 细胞功能” 或成为新的治疗策略 —— 例如，在糖尿病患者中适度减少 α 细胞的胰高血糖素分泌，可能提升胰岛素敏感性；

解释“β 细胞重编程” 的安全性：此前研究发现，可将非 β 细胞重编程为 β 细胞治疗糖尿病，但担忧 “非 β 细胞减少” 会影响胰岛功能。本研究证实 “非 β 细胞缺失无负面影响”，为这类疗法扫清了安全性顾虑。

总结

这项发表在《Nature Metabolism》的研究，用严谨的动物模型和人类细胞实验，首次证明胰岛中的非 β 细胞并非必需—— 纯 β 细胞通过自身的 “分泌同步性” 和 “代谢适应性”，即可实现正常血糖调控，甚至带来更好的抗糖抗肥胖效果。这一发现不仅改写了我们对胰岛功能的认知，更让 “干细胞分化纯 β 细胞治疗糖尿病” 的目标更近了一步。未来，随着更多临床前研究的推进，或许糖尿病患者无需等待 “完整胰岛移植”，仅需注射纯 β 细胞集群就能恢复血糖控制。

原文出处：

Perez-Frances, Marta, Eva Bru-Tari, Christian Cohrs, et al. 2024. “Regulated and Adaptive in Vivo Insulin Secretion from Islets Only Containing β-Cells.” Nature Metabolism 6 (9): 1791–806. https://doi.org/10.1038/s42255-024-01114-8.