SPAG7 缺失致宫内生长受限，成年后肥胖代谢差？eLife 研究揭示 “节俭表型” 起源：胎盘功能异常是源头，肌肉线粒体拖后腿

肥胖与 2 型糖尿病等代谢疾病已成为全球健康难题，尽管 GLP-1 受体激动剂等药物疗效显著，但仍有患者响应不佳或不耐受，亟需挖掘新的致病机制与靶点。

发表在《eLife》的一项研究通过 ENU 正向遗传筛选，发现SPAG7 基因缺失会引发小鼠宫内生长受限（IUGR），存活个体成年后竟出现肥胖、胰岛素抵抗等代谢问题 —— 且这一表型并非源于成年后的代谢紊乱，而是胎儿期胎盘功能异常埋下的 “祸根”，肌肉线粒体功能受损则进一步加剧能量代谢失衡。这项研究首次揭示 SPAG7 在胚胎发育与能量稳态中的核心作用，为 “宫内发育编程影响成年健康” 提供了全新分子证据。

本研究中使用EchoMRI 4-in-1 设备，对小鼠身体成分的精准检测

一、SPAG7 KO 小鼠的 “矛盾代谢”：出生瘦小，成年肥胖，问题在 “消耗少” 而非 “吃得多”

研究团队构建了 SPAG7 全敲除（KO）小鼠，其代谢表型呈现鲜明的 “发育悖论”，颠覆了传统肥胖模型的认知：

1. 体重增长曲线 “先抑后扬”，体成分严重失衡

出生即落后：SPAG7 KO 小鼠出生体重仅为野生型（WT）的 70%-80%，且胚胎存活率低 —— 杂合子互交时，按孟德尔定律应 25% 为 KO，实际仅 10% 存活，胚胎丢失集中在妊娠 11.5 天（e11.5）后（胎盘开始主导营养供应的关键期）（见图 5A-C、G）；

图5.SPAG7缺乏症导致宫内生长受限

成年反超重：KO 小鼠出生后缓慢追赶，6 周龄时体重与 WT 持平，此后持续超重，32 周龄时体重比 WT 高 15%-17%，脂肪量达 WT 的 3-5 倍（ epididymal、皮下等脂肪 depot 均翻倍），而 lean mass（肌肉、骨骼）始终低于 WT，骨密度也显著降低（见图 1B-E、G）；

代谢指标异常：KO 小鼠出现明显胰岛素抵抗 —— 口服糖耐量（oGTT）时血糖清除速度慢，胰岛素分泌峰值高（代偿性），胰岛素耐受试验（ITT）中血糖下降幅度低；血浆甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸（NEFA）均升高，肝脏虽无增重但甘油三酯堆积（肝脂肪变性）（见图 1N-V、图 1 - 补充图 1I-K）。

图1.Spag7缺乏症导致肥胖和胰岛素抵抗

以上图片是涉及产品检测结果的关键图片，可设置跳转链接。上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI 4-in-1完成检测。

2. 肥胖元凶：能量消耗低，与饮食、产热无关

传统肥胖多与“吃得多” 或 “产热少” 相关，但 SPAG7 KO 小鼠的原因截然不同：

饮食无异常：通过 BioDAQ 系统监测，KO 小鼠日均进食量与 WT 无差异，甚至有减少趋势（排除 hyperphagia）（见图 2A、G、K）；

能量消耗显著下降：代谢笼（CLAMS）数据显示，KO 小鼠在活跃的暗周期能量消耗（EE）比 WT 低 20%-30%，光周期也降低，且 locomotor activity（横梁断裂次数）减少，证明是 “活动少” 导致能量消耗不足（见图 2B-D）；

排除产热与高脂影响：在 thermoneutrality（28℃，排除棕色脂肪产热干扰）或高脂饮食（HFD）条件下，KO 小鼠仍维持 “低能量消耗 - 肥胖” 表型，体重增幅与正常饮食组一致（15%-17%），进一步证实核心问题是能量消耗而非产热或饮食（见图 2E-M）。

图2.SPAG7基因缺陷导致运动活动减少和总能量消耗降低

二、肌肉是“能量消耗短板”：线粒体功能差，运动能力弱，根本无法 “燃脂”

能量消耗的核心器官是骨骼肌，SPAG7 KO 小鼠的肌肉功能异常是能量代谢失衡的直接原因：

1. 运动耐力与肌肉力量双下降

耐力不足：跑步机疲劳试验中，KO 小鼠跑至力竭的距离仅为 WT 的 60%，最大氧耗量（VO2 max）降低 15%-20%，提示有氧代谢能力受损（见图 3A-B）；

力量减弱：在体腓肠肌 - 比目鱼肌复合体刺激实验中，KO 小鼠的最大收缩力比 WT 低 30%，且随刺激频率升高（125-150Hz），力量差距更显著（见图 3C）。

图3.SPAG7缺乏会削弱骨骼肌功能和线粒体氧化能力

2. 肌肉组织学与线粒体功能双重受损

肌纤维萎缩与脂堆积：HE 染色显示，KO 小鼠腓肠肌的 IIa 型快肌纤维（氧化型，负责耐力）横截面积减少 25%，且肌内甘油三酯含量升高 40%，提示肌肉脂毒性损伤（见图 3D-E、图 3 - 补充图 1A）；

线粒体氧化能力下降：琥珀酸脱氢酶（SDH，线粒体功能标志物）活性染色显示 KO 小鼠肌肉染色变浅，柠檬酸合酶（线粒体基质酶）活性降低 30%，证明线粒体能量生成能力受损（见图 3I-J）；

转录组揭示线粒体通路下调：腓肠肌 RNA-seq 显示，2291 个基因下调，其中线粒体功能通路（如氧化磷酸化、tRNA 成熟）富集最显著，关键线粒体基因Hsd17b10（参与线粒体 tRNA 成熟与能量代谢）表达降低 50%—— 该基因缺失会导致人类 HSD10 疾病，表现为肌肉无力与发育迟缓（见图 3K-L、图 3 - 补充图 2）。

三、关键时间窗：成年敲除 SPAG7 不致病，发育阶段才是 “敏感期”

为明确 SPAG7 作用的时间节点，研究团队构建了诱导性 SPAG7 敲除（iSPAG7 KO）小鼠：7 周龄（成年）时注射他莫昔芬诱导 SPAG7 全敲，结果令人意外 ——

代谢表型正常：iSPAG7 KO 小鼠的体重、体成分（脂肪 /lean mass）、血糖血脂与 WT 无差异，oGTT、ITT 结果正常（见图 4C-G）；

能量消耗与肌肉功能无异常：代谢笼显示能量消耗与活动量正常，跑步机耐力、肌肉最大力与 WT 持平（见图 4H-M）。

图4.成年后出现的全身性SPAG7缺乏症对系统代谢无影响

这一结果证明：SPAG7 缺失的代谢危害仅发生在胚胎 - 发育阶段，成年后缺失不影响代谢，彻底排除了 SPAG7 在成年代谢中的直接作用，直指 “发育编程” 机制。

四、源头在胎盘：连接区发育异常致 IUGR，胎儿期 “节俭表型” 埋下隐患

为何发育阶段缺失 SPAG7 会致成年问题？研究发现，胎盘功能异常引发的宫内生长受限（IUGR） 是根本源头：

1. SPAG7 KO 小鼠存在典型 IUGR 特征

胎儿与胎盘均瘦小：妊娠 18.5 天（e18.5）时，KO 胎儿体重比 WT 低 20%，胎盘重量低 15%，且胎盘横截面积减少 25%（见图 5H-J）；

胎儿代谢抑制：KO 胎儿血糖降低 30%，血浆胰岛素降低 40%，肝脏胰岛素样生长因子（IGF1/2）的 mRNA 与蛋白表达均降低 50%——IGF 是胎儿生长关键因子，其下调是 IUGR 的核心标志（见图 5K-O）。

2. 胎盘连接区发育异常是 “罪魁祸首”

小鼠胎盘分为迷路区（母胎物质交换）、连接区（分泌激素与营养转运）、蜕膜区（母体界面），SPAG7 KO 胎盘的连接区严重受损：

结构紊乱：HE 染色显示，KO 胎盘连接区与迷路区边界模糊，连接区面积占比从 WT 的 30% 降至 15%，连接区 / 迷路区比值降低 50%（见图 6A、G-I）；

功能代偿不足：尽管胎盘血管化（CD34 染色）无异常，但连接区是激素与营养转运的核心区域，其发育不良导致母体营养无法有效传递给胎儿，引发 IUGR（见图 6B、D-E）；

线粒体代偿性增多：KO 胎盘线粒体 DNA（mtDNA）拷贝数升高 40%，这是组织应对能量不足的典型代偿反应，进一步佐证胎盘功能受损（见图 6F）。

图6.SPAG7缺乏症可导致胎盘功能不全

五、机制链：SPAG7 如何串联 “胎盘 - 胎儿 - 成年代谢”？

研究提出“发育编程 - 节俭表型” 假说，完整机制如下：

胚胎期：SPAG7 缺失→胎盘连接区发育异常→胎盘功能不足→胎儿营养剥夺（IUGR）；

胎儿适应：为存活，胎儿启动“节俭表型”—— 下调肌肉线粒体功能（减少能量消耗）、降低 IGF 信号（限制生长）；

成年后：营养充足环境下，“节俭表型” 未逆转→肌肉线粒体功能持续低下→能量消耗不足→脂肪堆积→肥胖与胰岛素抵抗。

这一机制完美解释了“宫内营养不良，成年易肥胖” 的流行病学现象（如荷兰饥荒研究），SPAG7 则是首个被证实调控这一过程的关键基因。

六、临床启示：为 IUGR 相关代谢病提供新靶点

这项研究不仅揭示 SPAG7 的全新功能，还为代谢疾病防治提供了新思路：

早期干预胎盘健康：SPAG7 缺失致胎盘连接区异常，提示胎盘功能筛查（如连接区标志物）或可预测胎儿远期代谢风险；

肌肉线粒体为干预靶点：肌肉线粒体功能低下是成年能量消耗不足的核心，未来可探索改善线粒体功能的药物（如线粒体营养素），逆转“节俭表型”；

精准时间窗：仅发育阶段 SPAG7 缺失致病，提示孕期保护（如避免胎盘损伤）比成年后干预更重要。

总结

这项发表在《eLife》的研究首次证实，SPAG7 是胚胎发育与能量稳态的 “双功能基因”—— 其缺失通过破坏胎盘连接区引发 IUGR，胎儿期形成的 “节俭表型” 在成年后表现为肥胖、胰岛素抵抗，而肌肉线粒体功能受损是能量代谢失衡的直接推手。这一发现不仅填补了 SPAG7 功能研究的空白，更为 “宫内发育编程影响成年健康” 提供了清晰的分子通路，为代谢疾病的早期预防与精准治疗开辟了新方向。

原文出处：

Flaherty, Stephen E, Olivier Bezy, Brianna LaCarubba Paulhus, et al. 2024. “SPAG7 Deletion Causes Intrauterine Growth Restriction, Resulting in Adulthood Obesity and Metabolic Dysfunction.” eLife 12 (July): RP91114. https://doi.org/10.7554/eLife.91114.