脂联素是寒冷环境的 “体温卫士”？BMC Physiology 研究证实：缺失脂联素致产热不足，BAT 线粒体功能受损是关键
在代谢领域，脂联素（Adiponectin）一直以 “代谢保护者” 的身份被熟知 —— 它由脂肪细胞分泌，能改善胰岛素敏感性、抑制肝脏脂肪堆积，是肥胖和 2 型糖尿病的潜在治疗靶点。但产热调节领域却一直存在争议：脂联素是否参与寒冷环境下的体温维持？此前研究因小鼠品系、胰岛素敏感性差异得出相反结论。近日，发表在《BMC Physiology》的一项研究用无胰岛素抵抗的脂联素敲除小鼠（Adipoq⁻/⁻） 给出明确答案：脂联素虽不影响正常环境下的代谢表型，却在寒冷中不可或缺 —— 其缺失会导致棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪产热能力骤降、线粒体功能异常，最终无法维持核心体温。这一发现首次在 “无代谢干扰” 模型中证实脂联素的产热调控作用，为寒冷相关疾病和代谢病治疗提供新方向。本研究中使用EchoMRI100设备，对小鼠身体成分的精准检测
一、研究背景：脂联素与产热的“未解之谜”
要理解这项研究的价值，需先理清两个核心背景：
1. 脂联素的 “代谢保护” 与产热的 “能量燃烧”
脂联素的已知功能：作为血液中浓度最高的脂肪因子（0.5-30mg/ml），脂联素能激活 AMPK、SIRT1 等通路，改善肝脏和肌肉的胰岛素敏感性，减少脂质堆积。临床研究显示，肥胖者脂联素水平低，补充脂联素可缓解胰岛素抵抗。
产热的关键角色：哺乳动物依赖两种产热组织——BAT（棕色脂肪组织，主要通过 UCP1 解偶联产热）和皮下白色脂肪（WAT）中的 “米色脂肪”（寒冷诱导分化，具备 BAT 样产热能力）。寒冷时，交感神经激活 β3 - 肾上腺素能受体（β3-AR），触发 UCP1 表达，将脂肪转化为热量，避免低体温。
2. 争议焦点：脂联素是否调控产热？
此前研究存在矛盾：
部分研究认为脂联素促进产热：比如慢性寒冷会诱导内脏脂肪脂联素积累，进而激活米色脂肪；
另一研究却得出相反结论：用“有严重胰岛素抵抗的 Adipoq⁻/⁻小鼠” 发现，其寒冷下产热反而增加。
争议的核心在于“胰岛素敏感性干扰”—— 胰岛素本身能调控产热，若小鼠本身存在胰岛素抵抗，难以区分是脂联素缺失还是胰岛素问题导致的产热变化。因此，本研究选用回交 10 代、无胰岛素抵抗的 Adipoq⁻/⁻小鼠（C57BL/6J 背景，>99% 纯合），排除代谢干扰，聚焦脂联素对产热的直接作用。
二、实验设计：从整体代谢到分子机制的全面检测
研究团队通过“正常环境→应激环境（禁食 / 寒冷）” 的梯度挑战，结合多维度检测，层层解析脂联素的作用：
1. 动物模型与分组
Adipoq⁻/⁻小鼠：回交 C57BL/6J 小鼠 10 代以上，确保遗传背景纯合，无胰岛素抵抗（前期验证：空腹血糖、胰岛素正常）；
对照组：同窝野生型（WT）小鼠；
实验分组：正常环境（24℃，自由进食）、禁食（24h）、寒冷暴露（4℃，6h，自由进食）。
2. 核心检测方法
整体代谢：EchoMRI 测体成分（脂肪 / 瘦体重）、代谢笼（CLAMS）测能量消耗（EE）、运动活性；
体温监测：TH-8 直肠测温仪测核心体温（每 2h 一次）；
产热组织分析：取 BAT（肩胛间）和皮下 WAT（腹股沟），检测：
基因表达（qPCR：UCP1、β3-AR、线粒体融合 / 分裂基因）；
蛋白水平（Western blot：AMPK 磷酸化、UCP1、IRS-1）；
线粒体密度（mtDNA / 核 DNA 比值）；
免疫组化（UCP1、线粒体标志物 Mitomarker）；
胰岛素敏感性：葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT）。
三、核心结果：脂联素是“寒冷应急产热开关”，正常环境无症状，应激时显关键作用
研究发现，Adipoq⁻/⁻小鼠的代谢表型呈现 “环境依赖性”—— 正常环境下看似健康，一旦遭遇禁食或寒冷，产热缺陷立即暴露。
1. 正常环境（24℃）：表型 “伪装正常”，禁食时能量消耗露短板
在自由进食的正常环境中，Adipoq⁻/⁻小鼠与 WT 无显著差异：
体成分与代谢：体重、脂肪量（趋势略高但无统计意义）、瘦体重、进食量、运动活性均正常（图 1A-E）；
胰岛素敏感性：GTT 和 ITT 曲线重合，空腹血糖、胰岛素水平无差异，说明无胰岛素抵抗（图 1C-D）；
隐藏缺陷：仅在禁食时，Adipoq⁻/⁻小鼠的暗周期能量消耗（EE）显著降低（图 1H）—— 提示能量应激下，脂联素的 “能量调节” 作用开始显现。
图1在正常饲养条件下，Adipoq基因敲除小鼠的体成分、胰岛素敏感性及代谢特征均与野生型小鼠相似
上图小鼠的身体成分包括筋肉和脂肪变化由EchoMRI100完成检测。
2. 寒冷暴露（4℃）：体温 “断崖式下降”，6 小时温差达 3.7℃
寒冷是产热功能的“试金石”，Adipoq⁻/⁻小鼠的体温调节能力彻底失效：
体温持续走低：0h 时，WT 与 Adipoq⁻/⁻小鼠体温接近（约 37℃）；2h 后，Adipoq⁻/⁻小鼠体温开始下降；6h 后，其体温仅 32.3℃，比 WT 低 3.7℃（图 2），且随寒冷时间延长，差距持续扩大；
图2 Adipoq基因敲除小鼠对低温暴露敏感
产热器官失活：BAT 和皮下 WAT 是产热主力，二者均出现 “产热基因沉默”：
BAT 中，UCP1（产热核心蛋白）的 mRNA 和蛋白水平显著降低，线粒体标志物 Mitomarker 染色变浅（图 3B-C）；
图3脂联素缺失会降低棕色脂肪组织的产热活性。实验中，研究人员在小鼠经6小时低温处理（4℃）后，立即采集了10月龄野生型（WT）和Adipoq基因敲除（Adipoq−/−）小鼠的棕色脂肪组织样本。
皮下 WAT 中，UCP1 同样下降，且 β3-AR（交感神经激活产热的关键受体）表达降低（图 5B、F）；
图5脂联素缺失可降低皮下脂肪的产热活性
例外：葡萄糖转运体（Glut4）、脂肪分解酶（ATGL）等非产热基因无变化，说明脂联素特异性调控产热通路。
3. 线粒体 “故障”：密度降低 + 融合异常，产热 “能量工厂” 瘫痪
产热依赖线粒体的正常功能，Adipoq⁻/⁻小鼠的 BAT 线粒体出现双重问题：
线粒体生成减少：线粒体密度（mtDNA / 核 DNA 比值）比 WT 低 20%（图 4A），提示线粒体生物合成受抑；
线粒体动力学失衡：线粒体的“融合 - 分裂平衡” 是功能关键 ——Adipoq⁻/⁻小鼠 BAT 中，融合基因（OPA1、Mfn1）显著下降，分裂基因（Drp1、Fis1）无变化（图 4B）；最终导致线粒体碎片化，无法高效产热；
呼吸链受损：线粒体呼吸链复合体 IV 的亚基（COX-2、COX10）表达降低（图 4B），进一步削弱能量转化效率。
图4脂联素缺失会降低棕色脂肪组织（BAT）中线粒体的产热能力
4. 信号通路 “断链”：β3-AR、胰岛素信号、AMPK-SIRT1 全受抑
脂联素通过三条关键通路调控产热，缺失后均出现抑制：
β3-AR 通路：寒冷时交感神经激活 β3-AR 是产热的 “第一步”，Adipoq⁻/⁻小鼠 BAT 和皮下 WAT 中 β3-AR 表达均下降（图 4C、5F），阻断产热启动；
胰岛素信号：寒冷会激活 BAT 的胰岛素信号（改善葡萄糖利用），Adipoq⁻/⁻小鼠 BAT 中胰岛素受体（IR）、IRS-1、AKT1 表达均降低（图 4D），胰岛素无法促进产热；
AMPK-SIRT1 通路：脂联素的经典下游通路，调控线粒体生成 ——Adipoq⁻/⁻小鼠 BAT 中 AMPK 磷酸化水平降低，SIRT1 表达下降（图 4E-F），直接抑制线粒体生物合成。
四、机制整合：脂联素的“产热调控逻辑链”
结合所有结果，研究提出清晰的分子机制（图 6）：脂联素缺失→三条信号通路（β3-AR、胰岛素信号、AMPK-SIRT1）受抑→BAT 和米色脂肪中：线粒体生成减少 + 动力学失衡→UCP1 表达和功能下降→寒冷环境下产热不足→核心体温无法维持
图6棕色与“米色”脂肪细胞中脂联素介导的产热调节示意图
这一逻辑链解释了“为何正常环境无症状”：24℃接近小鼠热中性区（~30℃），产热需求低，脂联素的作用可被代偿；但寒冷或禁食时，产热需求骤增，脂联素的缺失无法代偿，缺陷彻底暴露。
五、争议与临床启示：为何此前研究矛盾？脂联素能治低体温症吗？
1. 解开争议：小鼠品系与年龄是关键
此前 Qiao 等研究发现 “Adipoq⁻/⁻小鼠寒冷产热增加”，本研究与之矛盾，核心原因有二：
胰岛素敏感性差异：Qiao 等用的 Adipoq⁻/⁻小鼠存在严重胰岛素抵抗，而本研究用的是无抵抗模型 —— 胰岛素本身抑制产热，抵抗小鼠的 “产热增加” 可能是胰岛素抑制减弱的间接效应，而非脂联素的直接作用；
年龄差异：Qiao 等用 2 月龄年轻小鼠，本研究用 10 月龄小鼠 —— 老年小鼠产热能力本就下降，脂联素的保护作用更易显现，而年轻小鼠的代偿能力强，掩盖了脂联素缺失的缺陷。
2. 临床价值：从 “低体温治疗” 到 “代谢病干预”
治疗低体温症：低体温症（如寒冷暴露、老年体弱人群）的核心是产热不足，本研究证实脂联素可增强 BAT 和米色脂肪产热，提示外源性脂联素或其激动剂可能成为低体温症的新型治疗药物；
改善肥胖与代谢病：肥胖者脂联素水平低，同时 BAT 功能减弱 —— 补充脂联素可能通过激活产热，增加能量消耗，为肥胖、2 型糖尿病提供新干预靶点；
老年健康：老年人群脂联素水平下降，产热能力减弱，易受寒冷伤害，脂联素或可用于保护老年人体温稳态。
总结
这项发表在《BMC Physiology》的研究，用 “无代谢干扰” 的 Adipoq⁻/⁻小鼠模型，首次明确脂联素是 “寒冷环境下的必需产热调节器”—— 它不影响正常环境的代谢平衡，却在应激时通过调控 BAT 和米色脂肪的信号通路与线粒体功能，维持体温。这一发现不仅解决了此前的研究争议，更为低体温症、肥胖等疾病的治疗提供了全新分子靶点，让我们对脂联素的功能认知从 “代谢保护” 拓展到 “体温稳态”。
原文出处：
Wei, Qiong, Jong Han Lee, Hongying Wang, et al. 2017. “Adiponectin Is Required for Maintaining Normal Body Temperature in a Cold Environment.” BMC Physiology 17 (1): 8. https://doi.org/10.1186/s12899-017-0034-7.